行业需要发展，制药公司也不能原地不动什么也不做。
2024年，整个CGT行业迈入商业化的深水区。
一边是本土CGT公司纷纷迎来产品获批的节点带来的竞争加剧；另一边是国家基本医保最高年支付线暂时无法cover Car-T产品成本，带来的可及性限制。国内这些细胞治疗公司在这样一个两难的境地里，都在探索各种精细化的运营，来让这样一款高定价、高临床价值的产品得到更好的应用。
可及性不足意味着难以放量，市场规模受限，而Car-T的可及性提高绕不开“降价”，国家医保短时间无法介入之后，企业要么积极拥抱商业保险（比如惠民保）。
还有一条路就是降本。
针对这一点，目前主流观点都是：降本离不开规模的提升。量上不去，采集、制备、回输这一套流程的单价就降不下来。然而，量要上去又需要定价带来的可及性提升……问题回到了原点，这是一个鸡生蛋蛋生鸡的问题。
但是，行业需要发展，制药公司也不能原地不动什么也不做。
细胞治疗的成本大头都在CMC环节，工艺的优化可以砸人、砸时间。今天的文章，作者从一个CGT行业从业者视角，一起来探讨下如何从工艺环节来让天价的细胞治疗能够变得更加亲民。
2023年11月8日，国家药品监督管理局批准了合源生物CAR-T产品源瑞达®的上市申请。至此，国内已有6款CAR-T药物被批准或者即将被批准，包括2021年被批准的奕凯达®（复星凯特）和倍诺达®（药明巨诺）、2023年被批准的苏可福®（驯鹿生物）、以及已递交NDA申请上市在即的传奇生物和科济药业（虽然后者在美国上市受阻，但对国内进度的影响目前难以判断）。
因此，可以预见2024年，中国的血液瘤/淋巴瘤/骨髓瘤市场，将会有常规的放化疗、不少于10种单抗药物以及上述6种CAR-T药物可以作为治疗手段。这对患者来说是无比的福音，但在另一方面，对于创新药企业，尤其是从事细胞和基因治疗（CGT）药物开发的Biotech来说，不是好消息。
在刚刚过去的2023年医保谈判里，大家一直期待的“天价药进医保”并没有发生，实际上在相当长的时间内也不太可能发生，因为CGT药物在临床需求上不符合集采“以价换量”的核心宗旨，也就是说通过医保来实现CGT药物的降价不太可能实现。
那么厂商直接降价是否会发生呢？具体看来，短期还很难，原因如下：
药品（其实是任何有大量研发投入的产品）降价只会出于两个原因：不可抗力和市场竞争。
不可抗力包括战争需求、专利到期、政府调控等几个主要因素。比如青霉素的价格在二战前还堪比黄金，战争结束时就成了白菜价，这就是典型的战争引发需求推动产能大增和价格降低；多年的药王修美乐2018年因专利到期在欧洲市场不再风光，2023年在美国市场专利到期，虽然还未大幅度降价，但趋势已经不可避免；而集采让所有进入医保的药物，包括PD-1这样原本价格昂贵的创新药在中国累计降幅超过90%，则是政府调控推动降价的表现。
不可抗力对于企业来讲，除了专利问题可以想办法延缓降价，其他因素既无法预见，也无法控制，只能在来临时做好应对。
市场竞争说白了就是卖不动，不是因为有效果更好的产品，就是因为有效果略差但更便宜的产品。
比如2价HPV疫苗的效果大概是9价疫苗的6成，它的定价就只好比9价疫苗便宜一半；又比如多款国产仿制药集体上市后，虽然贵为原研药，迫于高性价比竞品的压力，修美乐还是在2019年把在中国的售价降低了80%。
以上各种推动药品降价的因素中，战争只会对外科和抗菌类药物产生大量需求，CGT药物的专利壁垒又可以忽略不计，同时已上市产品的效果也尚未看到互相之间特别大的差异，加上在前文已经论述过的不太可能进入中国医保，按照现状判断，除非有颠覆性的技术出现，CGT药物的价格，并不存在致其下降的客观因素。
那么，CGT药物是否有降价的必要性呢？简单来说，有，原因如下：
CGT药物想要繁荣发展，只有一条路：惠及更多患者。
想要惠及更多患者，就必须扩大适应症，想要扩大适应症，就必须面临其他免疫疗法比如抗体药的竞争。
当下的CGT药物，大多适用于使用抗体药失败的难治或复发型肿瘤，如果无法突破适应症上的束缚，CGT药物的销售额永远都会有一个看得见摸得着的天花板。
比如全球已上市CGT药物的销售额总和大概率会连续两年（2022和2023年）维持在40亿美金的水平线上，还不到默沙东抗体药Keytruda®单品年销售额的20%。这个状态如果再保持2-3年，各大药厂将会毫不犹豫地砍掉CGT管线，将资源投入到其他技术路线上去。
因此，当扩大适应症成为唯一的选择后，各种CGT药物就会面临抗体药这种效果略差但更便宜的产品的竞争，降价也就成了必然。而最终可以有多大幅度的降价，则取决于成本控制，也就是各大企业降本的功力。
降本从来都是一个系统性工程，不但要从一开始就设好目标，而且必须多管齐下。
我们常常听到“提高库存周转率”、“降低呆滞库存”、“加强国产化替代率”这类围绕在供应链的降本策略，这类策略在实际执行中，对降本幅度的贡献往往在5%之内，反而还会因为某些替代产生诸多的连带成本，最后发现白忙活一场。
笔者认为以CGT为代表的创新药行业，围绕供应链的降本应该持续优化改进，但能够起到大幅度降本效果的，应为以下几个方面：
减少因浪费、犯错或重复工作引起的成本
浪费经常被忽视在日常工作中，比如在洁净区内进行酒精擦拭这样一个简单的操作，有些企业为了避免擦拭用纸的纤维引起洁净环境中的粒子变化，使用昂贵的无尘纸，但操作员在使用过程中往往并无节制，连擦桌子都用无尘纸，这种浪费很不起眼，但日积月累会触目惊心。
由于性质所限，CGT很难像小分子或者抗体药那样按几个按钮就可以由机器完成绝大部分的生产工作，大量的手工操作穿插在生产过程中，犯错不可避免。但各个企业对待犯错的态度却是千差万别，有些企业开展技能比赛，重用犯错率低的员工，有些企业则加大管控和惩罚力度，导致错误率越来越高。
重复工作经常反映在流程管控上，比如一份文件设置十几个签批人、一个系统流程设置十几个审批节点，看似管控合规，但实际上这些审批人又有多少会认真审核文件呢？当一份有十几个审批人签字的文件出现了错误或者漏洞，又有多少人会被问责呢？纠正的机制是不是在审批环节中增加更多的节点呢？而增加审批节点产生的人力成本，是否又被量化过呢？
摊薄硬件和人员成本，能外包就外包
曾几何时，自己建厂和外包生产如何抉择是一个热门话题，但2022年开始，选择自己建厂的Biotech，如果没有产品进入上市的节奏，几乎都会遇到现金难题不得已关厂或者卖厂或者开始承接外包项目。
其实生产仅仅是药物生命周期的其中一环，一个药品除了生产，还有大量的资金需要投进临床研究和上市后的市场营销，这远非一个研究为特长的Biotech可以承受。何况CGT这类创新药的生产硬件还远远没有达到抗体药或者小分子药那样的成熟度，只要建厂就是5-10年的纯成本。
因此，我们可以看到合源生物使用药明生基作为其慢病毒载体的供应商[1]、凯信远达作为其市场销售的服务商[2]；而科济药业也早早的与华东医药签署了商业化后的合作意向[3]；传奇生物更是在与强生合作后，再次与诺华合作进行其实体瘤新产品的一系列开发[4]。据此我们也可以做出推测，这几家公司的产品，将具备相对较大的降价灵活度同时保持健康的利润率。
总结而言，在医药领域各类外包服务行业已经发展无比成熟的今天，使用外包服务，往往可以把一件事的直接成本降低50%，且不影响质量和速度。
一个做创新药的Biotech，降低成本最简单的办法就是外包一切可以外包的工作，无论是开发、非临床研究、生产、临床管理还是市场营销。在这个计划赶不上变化的时代，手握现金、保持灵活度可能是新药研发里最稳妥的做法了。
技术迭代：重剑无锋
人类历史上从来就没有过突然出现一种新技术降维打击既有技术的例子，往往都是一个行业很普通的技术应用到另一个行业中，产生了意想不到的效果，最后不断改进被发扬光大。比如特斯拉的一体成型车架，就是借鉴了SpaceX给火箭外壳减重但又增加强度的搅拌摩擦焊接+等网格设计，SpaceX通过这种方式，把制作火箭外壳的原材料成本直接减少了95%，特斯拉更是在成本控制上一骑绝尘。
然而这两种技术其实早就存在，搅拌摩擦焊接技术1991年就被发明，而等网格这种增加物体抗压能力的设计，更是源自15世纪的哥特式建筑，发明这些技术的人可能永远也想不到他们的成果可以在航空航天和汽车制造领域起到革命性的作用。
从制药的角度看，CGT的生产流程，毫无经济适用性可言，分段步骤和无菌操作众多。
以CAR-T为例，在最终的产品开始生产前，需要先以制药的标准生产出合格的质粒和慢病毒载体才可以进行细胞的生产，如果量化计算，制造一个CAR-T产品的工作量和成本，大概可以制造三个大分子产品。因此，对于CGT领域来说，技术迭代最有可能在短期看到成效的方向，就是增大规模/通量和减少操作步骤。
增大规模和通量在抗体药领域已有非常成功的应用，一万升以上的反应器，已经是商业化生产的标配，而CGT的病毒载体生产基本还在百升规模徘徊。已经上市销售的Zolgensma®（诺华治疗SMA的AAV产品），就是因为生产规模所限，不得已定价超过200万美金。
进一步讲，生产Zolgensam®的生物反应器iCELLis™，最大的反应面积是500m2，理论上，增加反应器面积，或者多个反应器并联提高通量的方法都可以使生产规模成倍提高。当然，这样的操作也会引起原材料消耗的增加，降本幅度有限，但至少是一个快速降本的方式。
减少操作步骤，则可以从根本上大幅降低成本。
再以病毒载体的生产为例，常规的质粒转染法生产病毒载体需要花费大量成本在质粒生产和检测上，已经有相当多的企业在摸索不需要质粒转染的稳定产毒细胞株来减少病毒载体的生产步骤。通过稳定细胞株生产病毒载体，如果相同生产规模的产量相同，单单是生产成本，就能降低一半；而如果稳定细胞株的产量可以有2-5倍的提升，那么就可以期待指数级的成本下降。
据悉，已经有企业将CAR-T的慢病毒载体产量进行了指数级提升，这样的提升，每份CAR-T产品的慢病毒载体成本，几乎就可以忽略不计了。各类针对罕见病的基因治疗，在技术上可以通过这类方法做到一次生产就覆盖全世界所有病人的产量，届时困扰当前CGT药物的支付难、保险难、选药难等等问题，或许都可以迎刃而解。
随着各大厂商的CGT药物进入上市后的成熟期，如何降低成本已是一个迫在眉睫的问题。完成产品上市算是一个不小的里程碑，但上市后的推广和运营更加考验中国Biotech的水平，希望本文能够为从业者提供一些进行长远思考的素材。
钛媒体注：本文来源于微信公众号深蓝观（ID：mic-sh366），作者 | 山道年，编辑 | 旧梦，钛媒体经授权发布。（https://www.tmtpost.com/6868442.html）
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